- Specificità, efficacia e risposte adattative mediate da mutazioni dell'oncosoppressore TP53 degli inibitori del Complesso I mitocondriale nella terapia oncologica personalizzata: dai meccanismi molecolari allo sviluppo di modelli preclinici avanzati
- Specificity, efficacy, and adaptive responses mediated by TP53 oncosuppressor mutations of Mitochondrial Complex I inhibitors in personalized cancer therapy: from molecular mechanisms to the development of advanced preclinical models
- Iorio, Maria <1992>
Subject
- MED/03 Genetica medica
Description
- L'inibizione del complesso respiratorio I (CI) è una strategia antitumorale emergente, sebbene la specificità e l’efficacia di nuovi farmaci restino poco investigate. La generazione di modelli cellulari tumorali nulli per il CI rivela la specificità di EVP 4593 e BAY 872243 nell’indurre gli effetti antiproliferativi non associati all’apoptosi, selettivamente via CI, riducendo eventuali effetti collaterali. Studi preliminari in vivo evidenziano un rallentamento della crescita tumorale negli animali trattati con EVP 4593, il quale emerge come l’inibitore più potente. Per il suo ruolo nella riprogrammazione metabolica, e la sua elevata frequenza di mutazioni nelle neoplasie umane, sono stati investigati i potenziali meccanismi di adattamento alla terapia anti-CI sulla base dello stato mutazionale di TP53. L’auxotrofia da aspartato, un hallmark metabolico delle cellule tumorali con un danno al CI, causa un blocco della sintesi proteica mTORC1-dipendente nelle linee cellulari con una p53 mutata o nulla, inducendo un collasso metabolico. Viceversa, l'attivazione del sensore energetico AMPK promuove un recupero parziale della sintesi di aspartato in linee cellulari con la forma wild type di P53, che è in grado di sostenere una migliore anaplerosi attraverso SCO2, fattore di assemblaggio del complesso respiratorio IV. Al fine di traslare questi risultati in un modello preclinico, si è ottimizzato l’ottenimento di colture di tumori umani espiantati tramite il bioreattore U-CUP. Il modello scelto è stato quello di carcinoma sieroso ad alto grado dell’ovaio (HGSOC), a partire da tessuto congelato, per l’elevata frequenza di mutazioni driver in TP53. I tessuti congelati preservano l'eterogeneità delle componenti cellulari del tessuto di origine e sono caratterizzati da cellule in attiva proliferazione senza attivazione di apoptosi. Dati preliminari mostrano un trend di riduzione dell’area tumorale nei tessuti trattati con EVP 4593 e supportano l’utilizzo del modello preclinico nello studio di nuovi inibitori del CI sfruttando materiale primario di pazienti oncologici.
- Inhibition of respiratory complex I (CI) is an emerging anticancer strategy, whose specificity and efficacy of numerous inhibitors remain however elusive. Cancer cell models lacking CI reveal the specificity of EVP 4593 and BAY 872243 in inducing antiproliferative effects not associated with apoptosis, selectively via CI, reducing possible side effects. Preliminary in vivo studies show a slowing of tumor growth in animals treated with EVP 4593, which emerges as the most potent inhibitor. Because of its role in metabolic reprogramming, and its high mutation frequency in human malignancies, potential mechanisms of adaptation to anti-CI therapy based on TP53 mutational status have been investigated. Auxotrophy by aspartate, a metabolic hallmark of tumor cells with CI damage, causes a blockade of mTORC1-dependent protein synthesis in cell lines with mutated or null p53, inducing metabolic collapse. Conversely, activation of the energy sensor AMPK promotes partial recovery of aspartate synthesis in cell lines with the wild-type P53, which is able to sustain enhanced anaplerosis through SCO2, an assembly factor of respiratory complex IV. In order to translate these results into a preclinical model, cultures of explanted human tumors were optimized using the U-CUP bioreactor. The model chosen was high-grade serous ovarian cancer (HGSOC), from frozen tissue, because of the high frequency of driver mutations in TP53. Frozen tissues preserve the heterogeneity of cellular components of the tissue of origin and they are characterized by actively proliferating cells without activation of apoptosis. Preliminary data show a trend of tumor area reduction in EVP 4593-treated tissues and support the use of the preclinical model in the study of novel CI inhibitors by exploiting primary tissue from cancer patients.
Date
- 2023-03-22
Type
- Doctoral Thesis
- PeerReviewed
Format
- application/pdf
Identifier
urn:nbn:it:unibo-29087
Iorio, Maria (2023) Specificità, efficacia e risposte adattative mediate da mutazioni dell'oncosoppressore TP53 degli inibitori del Complesso I mitocondriale nella terapia oncologica personalizzata: dai meccanismi molecolari allo sviluppo di modelli preclinici avanzati, [Dissertation thesis], Alma Mater Studiorum Università di Bologna. Dottorato di ricerca in Scienze mediche generali e scienze dei servizi