- Ruolo delle alterazioni mitocondriali indotte dall'ipossia nella patogenesi della malattia di alzheimer
- Role of mitochondrial dysfunction induced by hypoxia in Alzheimer’s disease pathogenesis
- Padula, Anna <1985>
Subject
- BIO/10 Biochimica
Description
- Le alterazioni della funzionalità mitocondriale detengono un ruolo cruciale nella patogenesi della malattia di Alzheimer (AD), sostenendo il processo neurodegenerativo attraverso meccanismi quali la riduzione della disponibilità energetica e la iperproduzione di ROS. Alle numerose ipotesi di patogenesi dell’AD, si è recentemente affiancata la cosiddetta ipotesi vascolare. Nei soggetti AD è stata riscontrata una significativa riduzione della disponibilità di ossigeno a livello neuronale (ipossia neuronale). Da numerosi studi è poi emerso che l’ipossia gioca un ruolo fondamentale nello sviluppo dell’AD contribuendo a più vie patogenetiche contemporaneamente. Tuttavia, non sono stati ancora chiariti tutti i meccanismi attraverso cui l’ipossia esplica la sua azione di danno. Lo scopo di questo studio è stato quello di contribuire a chiarire il ruolo patologico dell’ipossia nell’AD, analizzando principalmente le alterazioni della funzionalità mitocondriale indotte dalla riduzione della disponibilità di ossigeno. Nella prima fase dello studio cellule PC12 sono state coltivate in presenza di β-amiloide e ipossia. In questo modello abbiamo osservato un potenziamento dei fenomeni di deplezione dell’ATP e di generazione delle ROS indotti dalla Aβ quando anche l’ipossia era presente come fonte di danno cellulare, ipotizzando per i due fattori un effetto congiunto di tipo additivo. Nella seconda fase abbiamo esposto all’ipossia fibroblasti prelevati da pazienti AD portatori di mutazioni a carico dei geni APP e PSEN. La presenza di mutazioni predisponenti ad un fenotipo AD era in grado di determinare un danno bioenergetico e ossidativo. Le alterazioni bioenergetiche riscontrate in normossia risultavano ulteriormente potenziate quando i fibroblasti erano coltivati in ipossia, mentre lo stato di stress ossidativo veniva evidenziato solo in condizioni ipossiche. Sulla base dei risultati finora conseguiti si può ipotizzare che uno dei meccanismi attraverso cui l’ipossia esplica la sua azione di danno nella AD, possa essere dovuto alla capacità di potenziare ulteriormente le alterazioni della funzionalità mitocondriale.
- Mitochondrial dysfunctions play a crucial role in the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD), sustaining the neurodegenerative process through mechanisms such as energy deprivation and ROS overproduction. The etiopathogenesis of AD is still obscure, although several hypothesis have been formulated. Recently the vascular hypothesis has been proposed. In AD patients, the cerebral blood flow is significantly decreased, with a consequent reduction of oxygen tension (neural hypoxia). Several studies have shown that hypoxia has a central role in AD pathogenesis, since it is involved in different pathogenic pathways. However, the role of hypoxia in AD is not fully understood. The aim of this study was further to elucidate the pathological role of hypoxia in AD, mainly analyzing the mitochondrial dysfunction induced by reduction of oxygen tension. In the first part of the study, PC12 cells were cultured in the presence of amyloid-β peptide and hypoxia. In this model, hypoxia and amyloid-β showed a synergistic effect, strongly contributing to ATP depletion and ROS overproduction. In the second part of the study we used, as cellular model, AD patient skin fibroblasts exposed to hypoxia. These fibroblasts are characterized by mutations of APP and PSEN genes that increase the production of amyloid-β peptide. The AD fibroblasts showed an alteration of energy metabolism and a condition of oxidative stress. The bioenergetic alterations found under normoxia were further increased by hypoxia, while the oxidative stress was observed only under hypoxic conditions. In the light of the results, we suggest that one of the pathological consequences of hypoxia in AD is the inhibition of mitochondrial function, which may contribute to the neuronal dysfunction and the impairment of cognitive capacities.
Date
- 2014-04-11
Type
- Doctoral Thesis
- PeerReviewed
Format
- application/pdf
Identifier
urn:nbn:it:unibo-13047
Padula, Anna (2014) Ruolo delle alterazioni mitocondriali indotte dall'ipossia nella patogenesi della malattia di alzheimer, [Dissertation thesis], Alma Mater Studiorum Università di Bologna. Dottorato di ricerca in Scienze biochimiche e biotecnologiche