- Effetti della Vitamina E sul metabolismo degli xenobiotici e sull'omeostasi ossidoriduttiva
- Effects of Vitamin E on carcinogen metabolizing enzymes and redox homeostasis
- Vivarelli, Fabio <1985>
Subject
- BIO/14 Farmacologia
Description
- Negli ultimi decenni, in virtù delle eccellenti proprietà antiossidanti della vitamina E (VE), la possibile associazione tra questa e la riduzione dell’incidenza di patologie neoplastiche è stata studiata mediante numerosi trial clinici. I risultati sono però ambigui e l’impiego della VE come agente chemiopreventivo su larga scala è oggi più che mai al centro del dibattito scientifico. Il Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT) ha addirittura evidenziato un rischio d’incidenza più alto per il cancro alla prostata nel gruppo d’intervento in cui è stata somministrata la VE. Tuttavia, il meccanismo d’azione non è noto. Poiché la VE induce l’espressione di alcune isoforme del P450 nel fegato e poichè tale induzione è associata ad un aumento della produzione di specie reattive centrate sull’ossigeno, ci siamo posti il problema di come un’eventuale up-regulation a livello prostatico avrebbe potuto generare uno stress ossidativo responsabile del fenomeno di cui sopra. Il presente lavoro ha mostrato come la VE provochi una marcata induzione delle isoforme CY1A1, CYP1A2, e CYP1B1/2 nel rene e nella prostata di ratto trattato i.p. con VE (100 o 200 mg/kg p.c. per sette o quattordici giorni consecutivi), e nel rene una generale inattivazione degli enzimi post-ossidativi GST e UDPGT ed una riduzione della potenzialità antiossidante. La spettroscopia EPR abbinata alla tecnica radical trapping ha rilevato una generazione anomala di radicali liberi in entrambi i tessuti. I risultati sono stati confermati in vitro in cellule epiteliali di prostata umana RWPE-1 esposte alla VE. Insieme ad un aumento dell’espressione genica (mRNA) di differenti CYPs, è stato osservato un incremento di radicali liberi e della prostaglandina E2 (PGE2) rispetto al controllo. Lo studio indica che la VE induce la superfamiglia CYP e uno stress ossidativo a livello prostatico (co-cancerogenesi) e può contribuire a spiegare i risultati inaspettati del trial SELECT.
- Several meta-analysis and randomized clinical trials have seriously questioned chemoprevention based on vitamins including vitamin E (VE). Recently, the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT) has pointed out an increased risk for prostate cancer among VE long–term users. However, to date, the mechanism underlying these findings still remain unknown. Evidence from both in vitro and in vivo models reported how VE might increase the expression of hepatic cytochrome P450 (CYP). Induction may increase the biotransformation of ubiquitous pre-carcinogens and trigger an over-production of oxygen centred radicals (ROS) in the target tissue. We apotheosized that if such phenomenon occured also in the prostate, it could contribute to explain the SELECT unexpected data. Male Sprague-Dawley rats were daily treated i.p. with either 100 or 200 mg/kg b.w. for 7 or 14 consecutive days. A powerful booster effect of various CYP isoforms such as CY1A1, CYP1A2, and CYP1B1/2, coupled with a marked free radical over-generation were recorded in renal and prostate tissues. VE treatment led to a wide down-regulation of antioxidant (catalase, NAD(P)H:quinone reductase) and phase II enzymes (glutathione S-transferase, UDP-glucuronosyl transferase capability. Results observed in the in vivo study were consistent with those obtained by the use of a RWPE-1 human prostate cell based model. Compared to the control RWPE-1, cells exposed to VE reported a general CYP up-regulation associated with a higher content of free radicals. Interestingly, VE treatment also induced the cyclooxygenase (COX-2) expression with a consequently increased of the prostaglandin E2 levels. The present study suggests that VE can act as a co-carcinogen and pro-oxidant agent. If such epigenetic mechanisms occur in human, may contribute to explain the harmful outcomes raised up from the SELECT study.
Date
- 2016-04-19
Type
- Doctoral Thesis
- PeerReviewed
Format
- application/pdf
Identifier
urn:nbn:it:unibo-18315
Vivarelli, Fabio (2016) Effetti della Vitamina E sul metabolismo degli xenobiotici e sull'omeostasi ossidoriduttiva, [Dissertation thesis], Alma Mater Studiorum Università di Bologna. Dottorato di ricerca in Scienze farmacologiche e tossicologiche, dello sviluppo e del movimento umano