- Next generation sequencing di tumori gastrointestinali stromali (GIST) resistenti al trattamento con gli inibitori dei recettori tirosin-chinasici
- Next Generation Sequencing of Gastrointestinal stromal tumors (GIST) resistant to tyrosine kinases inhibitors
- Urbini, Milena <1985>
Subject
- MED/06 Oncologia medica
Description
- I tumori gastrointestinal stromali (GIST) sono caratterizzati dalle mutazioni gain-of-function di KIT o PDGFRA, che portano alla attivazione costitutiva della via di segnalazione. L’attivazione di questi recettori rappresenta il razionale del trattamento con inibitori dei recettori tirosin-chinasici (TKI) nei GIST, e lo stato mutazionale è predittivo della risposta. Circa il 10-15% dei casi presenta però resistenza primaria ai TKI, in quanto non aventi mutazioni nei recettori (GIST-WT) o avendo mutazioni resistenti (PDGFRA-D842V). Inoltre, durante la progressione, l’acquisizione di ulteriori mutazioni può portare a fenomeni di resistenza secondaria. La necessità di aumentare l’aspettativa di vita dei pazienti anche con malattia progressiva, porta al bisogno di sviluppare nuove strategie terapeutiche. Lo scopo della tesi è di identificare e caratterizzare tutte le alterazioni genomiche dei GIST resistenti ai TKI attraverso il Next generation sequencing (NGS). Abbiamo analizzato il profilo mutazionale dei GIST secondariamente resistenti, valutando il possibile ruolo delle alterazioni acquisite come target di terapie alternative, come Palbociclib, gli inibitori di Hedgehog e BYL719. La delezione di DMD è stata identificata ricorrente nei casi metastatici. Inoltre, è stato considerato il ruolo del genotipo dei geni legati al drug-metabolism. Abbiamo poi caratterizzato i GIST primariamente resistenti: mentre per il trattamento dei GIST PDGFRA D842V esistono nuove formulazioni di TKI (eg.Crenolanib) che potrebbero superare la resistenza, per i GIST-WT non esistono alternative terapeutiche. Recentemente, i GIST-WT sono stati divisi in più sottogruppi, tra cui i quadrupli-WT sono i più scarsamente caratterizzati. Ci siamo focalizzati sull’analisi di questi casi, scoprendo diverse mutazioni oncogeniche rilevanti (MEN1, MAX, TP53, and FGF1R) e identificando un profilo di espressione tipico del lineage neurale-neuroendocrino. Questi dati suggeriscono che i quadrupli WT sono geneticamente simili ai tumori neuroendocrini, con i quali condividono la grossa variabilità di geni driver alterati, e supportano lo sviluppo di approcci terapeutici specifici per questo gruppo di GIST.
- Gastrointestinal stromal tumors (GIST) are characterized by KIT or PDGFRA gain of function mutations, leading to constitutive activation of their signaling pathways. Nowadays, the activation of these two receptors represents the rationale of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) treatment of GIST, and their mutational status could be predictive of responsiveness. However, about 10-15% of GIST are primary resistant to TKIs, lacking mutations on these receptors (WT-GIST) or carrying a resistant mutation (eg. PDGFRA-D842V). Moreover, also secondary acquired mutations during disease progression could lead to resistance. Patients’ prolonged life expectancy associated with the complex biology involved in progressive disease, led to a growing the urgency and interest in developing new strategies to overcome resistance. The aim of the present thesis was to identify and characterize all the genomic alterations of GIST resistant to TKI, through Next Generation Sequencing (NGS). We analyzed the mutational landscape of secondary resistant KIT-mutated GIST, evaluating the potential of the acquired mutations as target of alternative drugs in the treatment of GIST, such as Palbociclib, hedgehog inhibitors and BYL719. DMD deletion was found recurrent in metastatic GIST. The role of genotype of drug-metabolism related genes was also considered. Then, we characterized primary resistant GIST: while new formulation of TKI (eg. Crenolanib) are available and could overcome PDGFRA D842V resistance, no other alternative therapies are available for WT-GIST. Recently, WT-GIST were divided in several subgroup, of which “quadruple WT” were the most molecularly unknown. So we concentrated on characterizing quadruple WT GIST, discovering relevant somatic oncogenic mutations (including MEN1, MAX, TP53, and FGF1R) and a peculiar overexpression of genes involved in neural and neuroendocrine lineage. These findings indicated that quadruple WT GIST have genetic similarity with neuroendocrine tumors, with whom they share also the great variability in oncogenic genes, and should promote the development of specific therapeutic approaches.
Date
- 2017-05-16
Type
- Doctoral Thesis
- PeerReviewed
Format
- application/pdf
Identifier
urn:nbn:it:unibo-20864
Urbini, Milena (2017) Next generation sequencing di tumori gastrointestinali stromali (GIST) resistenti al trattamento con gli inibitori dei recettori tirosin-chinasici, [Dissertation thesis], Alma Mater Studiorum Università di Bologna. Dottorato di ricerca in Oncologia e patologia sperimentale