- Un'indagine su larga scala dell'interazione Enhancer-Promotore mediata da fattori di trascrizione
- A large-scale investigation on the Enhancer-Promoter interaction mediated by transcription factors
- Aggazio, Francesco <1983>
Subject
- BIO/10 Biochimica
Description
- Contesto Il differenziamento dei tessuti durante lo sviluppo embrionale dei mammiferi richiede una complessa regolazione dell'espressione genica che può essere modulata da enhancer distali. Geni coinvolti nello sviluppo sono fiancheggiati da sequenze altamente conservate che potrebbero essere enhancer distali di tali geni. Uno dei possibili meccanismi per la regolazione della trascrizione è la formazione di un'ansa tra enhancer e promotore mediata da fattori di trascrizione specifici. Metodologie/Risultati Per studiare l'interazione enhancer-promotore abbiamo generato un set di 1011 Coppie Enhancer-Promotore (CEP) accoppiando 702 enhancer, coinvolti nello sviluppo e validati sperimentalmente, ai 621 promotori più prossimi. Su enhancer e promotori accoppiati sono stati predetti Siti di Legame dei Fattori di Trascrizione (SLFT) specifici per l'organismo umano. Utilizzando metodi statistici, partendo da un set di 2837 Coppie di Fattori di Trascrizione (CFT), sono state filtrate 364 CFT significative, composte da 196 Fattori di Trascrizione (FT). Queste sono state successivamente validate consultando diverse fonti di informazione disponibili e abbiamo osservato che il 98% dei FT significativi sono presenti nell'interattoma umano. L'analisi delle loro interazioni indica che il 96% delle CFT sono separate da due o meno proteine intermedie. Il 99% delle CFT sono composte da FT espressi in tessuti comuni. Dallo stesso set di CEP e SLFT sono stati identificati 48 bicluster significativi composti da 22 FT e 222 CEP e osservato che il 92% di questi FT sono condivisi con le CFT. I bicluster contenevano da 2 a 6 FT e dopo una comparazione con le CFT ipotizziamo che i bicluster potrebbero evidenziare meccanismi di regolazione più fini. Conclusioni L'analisi computazionale integra informazioni provenienti da diverse risorse sperimentali, supporta la nozione che l'accoppiamento/raggruppamento di FT è alla base di interazioni a lungo raggio biologicamente rilevanti di enhancer dello sviluppo e contribuisce alla caratterizzazione dei meccanismi di regolazione genica dello sviluppo dei mammiferi.
- Background Development of mammalian tissues rely on complex regulations of tissue specific gene expression, possibly due to distant-acting transcriptional enhancers. Flanking regions of important developmental genes contain highly conserved sequences, supporting the notion that these regions are distal enhancers of their flanking genes. One possible mechanism of gene transcription regulation is the “enhancer-promoter” looping, mediated by sequence-specific transcription factors. Methodology/Principal Findings In order to investigate mechanisms of enhancer-promoter interaction, we generated 1011 Enhancer-Promoter Pairs (EPP) by coupling 702 in vivo validated developmental enhancers and their nearest 621 promoters. We predicted human-specific Transcription Factors Binding Sites (TFBSs) to the paired enhancers and promoters. From an initial set of 2837 Transcription Factor Pairs (TFPs) and by adopting a statistical approach, we filtered 364 significant TFPs, comprising 196 transcription factors (TFs). We then validated our finding by extracting information from presently available databases and found that 98% of significant TFs are part of the human interactome. The analysis of their interaction network indicates that 96% of the interacting pairs are from zero to two proteins apart. Moreover, 99% of TFPs are composed by TFs expressed in the same tissues. From the same sets of EPPs and TFBSs we also identified 48 significant biclusters composed by 22 TFs and 222 EPPs and found that 92% of these TFs are shared with the TFPs. Biclusters contained from 2 to 6 TFs and after a comparison with TFPs we speculate that biclusters could point out mechanisms of a finer regulation. Conclusions Our computational analysis, integrating information from different experimental resources, supports the notion that transcription factor pairing/grouping is at the basis of biologically relevant long-distance interactions of developmental enhancers and add to the characterization of complex gene regulation mechanisms in mammal development.
Date
- 2017-04-19
Type
- Doctoral Thesis
- PeerReviewed
Format
- application/pdf
Identifier
urn:nbn:it:unibo-20878
Aggazio, Francesco (2017) Un'indagine su larga scala dell'interazione Enhancer-Promotore mediata da fattori di trascrizione, [Dissertation thesis], Alma Mater Studiorum Università di Bologna. Dottorato di ricerca in Scienze biochimiche e biotecnologiche