- Il profilo trascrizionale dei sarcomi a cellule follicolari dendritiche rivela nuove evidenze sull' istogenesi e sul microambiente immunologico
- The distinct transcriptional profile of Follicular Dendritic Cells Sarcoma provides insights into its histogenesis and microenvironment
- Motta, Giovanna <1989>
Subject
- MED/15 Malattie del sangue
Description
- I sarcomi a cellule follicolari dendritiche (sarcomi FDC) sono rari tumori mesenchimali con caratteristiche cliniche, morfologiche e fenotipiche variabili. Casi di sarcoma FDC, di tumori di origine mesenchimale (MTs), cellule follicolari dendritiche (FDCs) microdissecate da malattia di Castleman e fibroblasti normali sono stati studiati per l’analisi del profilo di espressione genica. L'analisi non supervisionata ha mostrato come i sarcomi FDC clusterizzino insieme alle FDCs, distinti dagli altri MTs e dai fibroblasti, che invece formano un gruppo unico. Il contributo di specifici programi FDC-related nei sarcomi FDC è emerso applicando una signature di geni differenzialmente espressi (n = 1.289) tra FDCs e fibroblasti. L’analisi supervisionata nel confronto tra sarcomi FDC e FDCs e altri MTs ha identificato, rispettivamente, 370 e 2.927 trascritti differenzialmente espressi, molti dei quali coinvolti in pathways di trasduzione del segnale, organizzazione della cromatina e della matrice extracellulare. L’algoritmo CIBERSORT è stato utilizzato per studiare l’immuno landscape del sarcoma FDC confrontandolo con quello caratteristico dei MTs; è stato dimostrato che il microambiente dei sarcomi FDC è caratterizzato da un maggior contributo di cellule T helper follicolari (TFH) e T regolatorie (Treg), come confermato anche mediante immunoistochimica. L'arricchimento in sottogruppi di specifiche cellule T ha mosso l’interesse verso la valutazione dell'espressione dell'mRNA del recettore immunitario inibitorio PD-1 e dei suoi ligandi PD-L1 e PD-L2, che sono stati trovati significativamente up-regolati nei sarcomi FDC rispetto agli altri MTs. In questo lavoro per la prima volta si chiarisce la relazione trascrizionale tra sarcomi FDC e FDCs benigne e la loro distinzione rispetto agli altri MTs.
- Follicular dendritic cell (FDC) sarcomas are rare mesenchymal tumors (MTs) with variable clinical, morphologic and phenotypic characteristics. Transcriptome analysis was performed on multiple FDC sarcomas and compared to other MTs, microdissected Castleman FDCs, and normal fibroblasts. Using unsupervised analysis, FDC sarcomas clustered with microdissected FDCs, distinct from other MTs and fibroblasts. The specific endowment of FDC-related gene expression programs in FDC sarcomas emerged by applying a gene signature of differentially expressed genes (n=1,289) between microdissected FDCs and fibroblasts. Supervised analysis comparing FDC sarcomas with microdissected FDCs and other MTs identified 370 and 2,927 differentially expressed transcripts, respectively, and based on pathway enrichment analysis ascribed to signal transduction, chromatin organization, and extracellular matrix organization programs. Since the transcriptome of FDC sarcomas retained similarity with FDCs, the immune landscape of FDC sarcoma was investigated by applying the CIBERSORT algorithm to FDC sarcomas and non-FDC MTs, and demonstrated that FDC sarcomas were enriched in T follicular helper (Tfh) and T regulatory (Treg) cell populations, as confirmed in situ by immunohistochemistry. The enrichment in specific T-cell subsets prompted investigating the mRNA expression of the inhibitory immune receptor PD-1 and its ligands PD-L1 and PD-L2, which were found to be significantly upregulated in FDC sarcomas as compared with other MTs, a finding also confirmed in situ. Here it is demonstrated for the first time the transcriptional relationship of FDC sarcomas with non-malignant FDCs and their distinction from other MTs
Date
- 2017-05-23
Type
- Doctoral Thesis
- PeerReviewed
Format
- application/pdf
Identifier
urn:nbn:it:unibo-20902
Motta, Giovanna (2017) Il profilo trascrizionale dei sarcomi a cellule follicolari dendritiche rivela nuove evidenze sull' istogenesi e sul microambiente immunologico, [Dissertation thesis], Alma Mater Studiorum Università di Bologna. Dottorato di ricerca in Scienze biomediche