• Studio dell'attività e del profilo di sicurezza dei farmaci inibitori della via di segnalazione delle MAP-chinasi in pazienti con leucemia a cellule capellute.
  • Efficacy and safety profile of the MAP-kinase pathway inhibitors in hairy cell leukemia patients.
  • Broccoli, Alessandro <1982>

Subject

  • MED/15 Malattie del sangue

Description

  • La leucemia a cellule capellute è una sindrome linfoproliferativa rara caratterizzata dalla mutazione V600E del gene B-raf, il cui prodotto proteico sostiene il processo di leucemogenesi. La lesione genica è stabilmente riscontrata in tutte le fasi della malattia, comprese le successive ricadute, e differenzia la leucemia a cellule capellute da sindromi linfoproliferative croniche con un’espressione clinica simile, ove risulta assente. Il ruolo centrale giocato dalla proteina B-Raf nella patogenesi della malattia fa di essa un potenziale efficace bersaglio terapeutico. Il farmaco inibitore di B-Raf mutato, vemurafenib, è stato impiegato come agente singolo in pazienti con malattia ricaduta o refrattaria e pesantemente pretrattati con analoghi purinici (il gold standard del trattamento di prima linea), mostrando un tasso di risposta globale del 96%, con risposte complete nel 35% dei casi circa. Una terapia di combinazione di vemurafenib con rituximab incrementa l’efficacia degli agenti singoli nel medesimo contesto di pazienti, con risposte complete fino al 100% dei casi. La specificità della lesione genetica B-raf V600E la rende inoltre un marcatore di neoplasia attiva in tutte le fasi di malattia. È possibile dunque misurare il burden allelico di B-raf V600E alla diagnosi (a scopo di diagnostica differenziale), al termine di qualsiasi linea di trattamento (per stabilire la profondità della remissione clinica integrando i criteri di risposta attualmente vigenti) e nel follow-up per confermare la diagnosi di ricaduta o per seguire l’andamento della malattia nel tempo (su sangue periferico). Un saggio molecolare allestito su campioni di sangue periferico e midollare, con ricerca della mutazione B-raf V600E mediante droplet digital PCR, correla strettamente con i dati clinici ed emocromocitometrici del paziente in ciascuna fase di malattia.
  • Hairy cell leukemia (HCL) is a rare chronic lymphoproliferative disorder characterized by the V600E mutation of the B-raf gene, whose product is responsible of the leukemic transformation. This genetic lesion is invariably found at both disease diagnosis and relapse, and it helps distinguish HCL from other similar lymphoproliferative diseases in which the mutation is absent. Given the pivotal role of the B-Raf protein in the pathogenesis of HCL, this might appear as a suitable treatment target. Vemurafenib, a specific inhibitor of mutated B-Raf, has been tested in patients with HCL relapsed or refractory after previous treatment(s) with purine analogues (at present regarded as the front-line treatment standards): responses were seen in 96% of cases, with complete responses in 35% of treated patients. A combination of rituximab and vemurafenib was able to produce even higher response rates, with up to 100% of complete responses. The presence of the B-raf V600E mutation in HCL may also be regarded as a marker of disease activity. This means that the allelic burden of the mutation can be measured (in both peripheral blood and bone marrow) at disease onset, to rule out a differential diagnosis; at the end of any lines of treatment, thus integrating the histological criteria now applied to establish the depth of the response; and during follow-up, to confirm the response status or to early detect a disease relapse. A molecular assay based on droplet digital PCR analysis of the B-raf V600E mutation has been developed and directly correlates with clinical and hematological data of patients in each phase of the disease.

Date

  • 2018-05-09

Type

  • Doctoral Thesis
  • PeerReviewed

Format

  • application/pdf

Identifier

urn:nbn:it:unibo-22807

Broccoli, Alessandro (2018) Studio dell'attività e del profilo di sicurezza dei farmaci inibitori della via di segnalazione delle MAP-chinasi in pazienti con leucemia a cellule capellute., [Dissertation thesis], Alma Mater Studiorum Università di Bologna. Dottorato di ricerca in Oncologia, ematologia e patologia , 30 Ciclo.

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