- La fosfolipasi C beta1 (PLCbeta1) e la Leucemia Mieloide Acuta: studio della correlazione tra la PLCbeta1 e i meccanismi epigenetici alla base della Leucemia Mieloide Acuta
- Phospholipase C B1 (PLCB1) and acute myeloid leukemia: correlation study between PLCB1 and the epigenetic mechanisms underlying acute myeloid leukemia
- Mazzetti, Cristina <1989>
Subject
- BIO/17 Istologia
Description
- La presente tesi si focalizza sullo studio della relazione tra la via di trasduzione del segnale dalla fosfolipasi C (PLC) β1 e la leucemogenesi, in una linea cellulare umana di Leucemia Mieloide Acuta (LAM) monocitica, identificando alcuni potenziali meccanismi epigenetici implicati nella proliferazione incontrollata dei blasti leucemici nella LAM MLL-AF9. Numerose evidenze sperimentali hanno ormai stabilito la presenza nel nucleo di fosfoinositidi (PIP) e degli enzimi che li regolano, che insieme partecipano a vie di segnalazione nucleari indipendenti rispetto a quelle citoplasmatiche. Fra questi enzimi nucleari, la PLCβ1 ricopre un ruolo importante nel controllare la proliferazione e il differenziamento cellulare. Recentemente, numerosi studi hanno inoltre dimostrato il potenziale ruolo dei PIP nucleari e dei loro enzimi regolatori nel controllo diretto dei fattori responsabili delle modificazioni dello stato della cromatina. Nel presente studio, abbiamo dimostrato che la PLCβ1 risulta essere coinvolta nella patogenesi della LAM, attraverso la sua interazione con l’enzima KDM4A, una demetilasi della lisina 9 dell’istone H3. La PLCβ1 regola positivamente l’espressione dei geni HOXA, responsabili della proliferazione neoplastica dei blasti leucemici, modulando l’attività di KDM4A. In particolare, la PLCβ1 favorisce la demetilazione dell’istone H3K9 sul promotore di questi geni, da parte di KDM4A e di conseguenza la trascrizione genica. Esperimenti di microarray hanno permesso di identificare un profilo di espressione genica comune tra i due enzimi, che sembrano partecipare a una via di segnalazione epigenetica comune. Complessivamente, i dati ottenuti mostrano l’esistenza di un meccanismo di controllo da parte dei fosfoinositidi innovativo all’interno della LAM, dimostrando una loro implicazione nella patogenesi di questa malattia. Lo scopo, in futuro, è poter associare un inibitore per la PLCβ1 con nuove combinazioni di inibitori di fattori epigenetici che possano agire in sinergia per invertire questa trascrizione genica disregolata e quindi combattere la progressione del fenotipo leucemico.
- The current thesis focuses on the study of the relationship between phospholipase C (PLC) β1 signaling and leukemogenesis, in a human Acute Myeloid Leukemia (AML) monocytic cell line, identifying some new potential epigenetic mechanism involved in the leukemic blasts unregulated proliferation in MLL-AF9 driven AML. Many experimental findings have now established the existence of the phosphoinositides (PIs) and of the enzymes responsible for their metabolism in the nucleus that together participate to nuclear signalling pathways, different and independent from the cytoplasmic counterpart. Among the enzymes of the inositol lipid cycle, PLCβ1 is a key enzyme in nuclear signal transduction, and it controls a wide range of cellular processes including proliferation and differentiation. Lately, many studies have also established the potential role of the nuclear PI and of their regulatory enzymes in the direct control of factors responsible for chromatin remodeling. In this study, we discovered that PLCβ1 is involved in AML pathogenesis, through its interaction with KDM4A, a H3K9 histone demethylases. PLCβ1 positively regulates the expression of HOXA genes, that are responsible for the neoplastic proliferation of the leukemic blasts, by the modulation of KDM4A activity. In particular, PLCβ1 increases the H3K9 KDM4A mediated demethylation, on the promoter of HOXA genes, resulting in the activation of gene transcription. Gene-array studies allowed to identify a common expression pattern between the two enzymes, that seems to participate to a common epigenetic signalling pathway. Overall, this data shows the existence of an innovative control mechanism from phosphoinositides inside AML, which demonstrates their implication in the pathogenesis of this disease. The future aim is to associate a PLCβ1 specific inhibitor into a new combination of epigenetic factor inhibitor to act in synergy to fight the leukemic phenotype progression.
Date
- 2018-04-18
Type
- Doctoral Thesis
- PeerReviewed
Format
- application/pdf
Identifier
urn:nbn:it:unibo-23309
Mazzetti, Cristina (2018) La fosfolipasi C beta1 (PLCbeta1) e la Leucemia Mieloide Acuta: studio della correlazione tra la PLCbeta1 e i meccanismi epigenetici alla base della Leucemia Mieloide Acuta, [Dissertation thesis], Alma Mater Studiorum Università di Bologna. Dottorato di ricerca in Scienze biomediche e neuromotorie