- Identificazione e validazione di biomarcatori molecolari nel sarcoma di Ewing
- Identification and validation of molecular biomarkers in Ewing sarcoma
- Baricordi, Cristina <1982>
Subject
- BIO/13 Biologia applicata
Description
- ll sarcoma di Ewing, secondo più diffuso tumore primitivo dell’osso, è un tumore di origine mesenchimale che colpisce prevalentemente adolescenti e giovani adulti. L’attuale terapia multimodale ha raggiunto un plateau di sopravvivenza a 5 anni (5y OVS) pari al 70% per pazienti con malattia localizzata, 30% e 25% per pazienti metastatici alla diagnosi o recidivanti. Poichè inoltre i pazienti soffrono di tossicità acuta o a lungo termine legata alla chemioterapia, è fondamentale lo sviluppo di biomarcatori che ne permettano la stratificazione in base al rischio alla diagnosi. Questo studio conferma LGALS3BP e miR-34a come predittori indipendenti dell’esito clinico in 124 pazienti affetti da sarcoma di Ewing localizzato trattati presso un singolo Istituto. Pazienti alto-esprimenti hanno un rischio ridotto di sviluppare recidive locali o metastasi (HR 0.402, 95% CI 0.190-0.850 per LGALS3BP; HR 0.485, 95% CI 0.236 -0.996 per miR-34a), o di decesso legato al tumore (HR 0.397, 95% CI 0.159-0.993 per LGALS3BP; HR 0.353, 95% CI 0.132-0.943 per miR-34a). Tramite lo sviluppo e la caratterizzazione in vitro ed in vivo di un modello di over-espressione stabile di miR-34a, abbiamo confermato il ruolo oncosoppressore di questo miRNA nel sarcoma di Ewing; uno dei meccanismi sembra coinvolgere l’inibizione dell’isoforma 1B della ciclina D1, target diretto di EWS-FLI1, fattore trascrizionale aberrante caratteristico di questo tumore. È stata inoltre provata la fattibilità della quantificazione non invasiva di miR-34a circolante. Tramite whole transcriptome sequencing su biopsie pre-trattamento da pazienti selezionati in base alla differenziale risposta alla chemioterapia, sono state identificate 4 mutazioni a carico di TP53 (p.R213X, p.R248W, p.R273C ep.K386M mutazione de novo), che definiscono una classe di pazienti con scarsa risposta al trattamento, ed un pannello di lincRNAs con espressione differenziale nei due gruppi. Nell’insieme questi risultati concorrono alla definizione di uno spettro di caratteristiche molecolari che riteniamo promettenti candidati per la validazione prospettica.
- Ewing sarcoma, the second most common primary bone malignancy, is a highly aggressive mesenchymal tumor arising mainly in adolescents and young adults. Current multimodal treatment has reached a plateau of 70% 5-year overall survival (5y OVS) for patients with localized disease, and 30% and 25% for patients with metastatic or recurrent disease. Moreover, patients often suffer from acute and long term toxicity related to chemotherapy. It is thus paramount the development of molecular biomarkers allowing stratification of patients based on risk at diagnosis. The present study validates LGALS3BP and miR-34a as independent predictors of clinical outcome in 124 Ewing sarcoma patients treated in a single Institution. Patients with high expression levels of these molecules have lower risk of developing local recurrences or metastasis (HR 0.402, 95% CI 0.190-0.850 for LGALS3BP;HR 0.485, 95% CI 0.236 -0.996 for miR-34a), and a lower risk of disease-related death (HR 0.397, 95% CI 0.159- 0.993 for LGALS3BP; HR 0.353, 95% CI 0.132-0.943 for miR-34a). By developing and characterizing in vitro and in vivo a stable miR34a expression model, we confirmed its oncosuppressor role in Ewing sarcoma; one of the underlying mechanisms involve the inhibition of the 1B isoform of cyclin D1, a direct target of EWS-FLI1, the aberrant transcription factor characteristic of the disease. We also show the feasibility of non-invasive circulating miR-34a quantification. Through a whole transcriptome sequencing approach applied to pre-treatment biopsies from patients with differential chemotherapy response, we identified 4 mutations in the TP53 gene (p.R213X, p.R248W, p.R273C and p.K386M de novo mutation) defining a patient group with poor response to treatment, and a panel of lincRNA with differential expression in the two groups. Overall these results contribute to the definition of a spectrum of molecular features of Ewing sarcoma impacting clinical outcome, which are promising candidates for prospective validation.
Date
- 2018-05-03
Type
- Doctoral Thesis
- PeerReviewed
Format
- application/pdf
Identifier
urn:nbn:it:unibo-23341
Baricordi, Cristina (2018) Identificazione e validazione di biomarcatori molecolari nel sarcoma di Ewing, [Dissertation thesis], Alma Mater Studiorum Università di Bologna. Dottorato di ricerca in Scienze farmacologiche e tossicologiche, dello sviluppo e del movimento umano