- Meccanismi molecolari alla base dell'acquisizione della resistenza al cisplatino nel carcinoma ovarico: dalla staminalità al metabolismo dei lipidi.
- Molecular mechanisms underlying the acquisition of cisplatin resistance in ovarian cancer: from stemness to lipid metabolism
- Marchio, Lorena <1991>
Subject
- MED/03 Genetica medica
Description
- Il carcinoma ovarico (OC) è la neoplasia ginecologica con il maggiore tasso di mortalità, in parte dovuto all’acquisizione della resistenza al chemioterapico, che si manifesta nel 75% dei casi. In diversi tipi di tumori la sopravvivenza delle cellule tumorali trattate con chemioterapici è stata alla riprogrammazione del metabolismo. Date queste premesse l’obiettivo di questo studio è verificare se trattamenti a base di platino possano indurre un’alterazione del profilo metabolico e come questa riprogrammazione metabolica influisca sul fenotipo cellulare. L’analisi del profilo OCR in due linee cellulari di OC (OV90 e OC314) resistenti al farmaco ha mostrato una riprogrammazione metabolica verso una riduzione del profilo OXPHOS e un aumento del metabolismo glicolitico rispetto alle cellule sensibili . Inoltre, è stato verificato che l’acquisizione della resistenza al farmaco è associata ad un’aumentata espressione dei trasportatori ABCC2 e ABCG2 e ad un rallentamento della proliferazione cellulare. La resistenza è, inoltre, associata all’'acquisizione del fenotipo staminale. È stato dimostrato un arricchimento della popolazione CSC nelle linee resistenti rispetto alle loro controparti sensibili. Infatti, la sovraespressione dei fattori di Yamanaka e di ABCG2 supportano l'acquisizione di un fenotipo stem-like nelle linee resistenti. Pertanto il trattamento cronico con cisplatino ha favorito l’arricchimento delle CSC. Quindi, al fine di investigare il legame meccanicistico fra la riprogrammazione metabolica e l’acquisizione della chemioresistenza e di caratteristiche staminali, è stata effettuata un'analisi bioinformatica: gli elevati livelli di espressione dei marcatori CSC correlano con la sovraespressione dei geni coinvolti nel mantenimento dell’omeostasi del metabolismo lipidico. Questa analisi ha mostrato il coinvolgimento della via PPAR, come via di regolazione, e la β-ossidazione come via metabolica. Le cellule resistenti, con caratteristiche stem-like, costituiscono una sotto-popolazione con un profilo metabolico glicolitico e lipidico. Tali cellule presentano un vantaggio selettivo in un microambiente ricco di lipidi, quale l’omento, e potrebbero pertanto concorrere all’insorgenza della recidiva.
- Ovarian cancer (OC) is the gynecological malignancy with the highest mortality rate, partly due to the acquisition of resistance to chemotherapy, which occurs in 75% of cases. In several types of tumors the survival of cancer cells treated with chemotherapy has been due to metabolic reprogramming. Given these premises, the objective of this study is to verify whether platinum-based treatments could induce an alteration of metabolic profile and how this metabolic reprogramming affects the cellular phenotype. Analysis of the OCR profile in two drug-resistant OC cell lines (OV90 and OC314) showed metabolic reprogramming towards a reduction in the OXPHOS profile and an increase in glycolytic metabolism compared to sensitive cells. Furthermore, it has been verified that the acquisition of drug resistance is associated with an increased expression of the ABCC2 and ABCG2 transporters and a slowdown in cell proliferation. Resistance is also associated with the acquisition of the stemness phenotype. An enrichment in CSC population in resistant cells was demonstrated compared to their sensitive counterparts. Indeed, the overexpression of Yamanaka factors and ABCG2 support the acquisition of a stem-like phenotype in resistant cell lines. Therefore, chronic treatment with cisplatin has favored the enrichment of CSCs. Then, in order to investigate the mechanistic link between metabolic reprogramming, the acquisition of chemoresistance and stemness characteristics, a bioinformatic analysis was performed: the high levels of expression of the CSC markers correlate with the overexpression of the genes involved in the maintenance of homeostasis of lipid metabolism. This analysis showed the involvement of the PPAR pathway, as a regulatory pathway, and β-oxidation as a metabolic pathway. Resistant cells, with stem-like characteristics, constitute a sub-population with a glycolytic and lipid metabolic profile. These cells have a selective advantage in a lipid-rich microenvironment, such as the omentum, and could therefore contribute to the onset of relapse.
Date
- 2021-10-21
- info:eu-repo/date/embargoEnd/2024-09-01
Type
- Doctoral Thesis
- PeerReviewed
Format
- application/pdf
Identifier
urn:nbn:it:unibo-27898
Marchio, Lorena (2021) Meccanismi molecolari alla base dell'acquisizione della resistenza al cisplatino nel carcinoma ovarico: dalla staminalità al metabolismo dei lipidi., [Dissertation thesis], Alma Mater Studiorum Università di Bologna. Dottorato di ricerca in Scienze mediche generali e scienze dei servizi