- Comprendere come lo stato genetico di TP53 influenza la risposta al deficit indotto sul Complesso I mitocondriale come terapia anticancro
- Understanding how the genetic status of TP53 influences the response to induced Complex I mitochondrial deficiency as an anti-cancer therapy
- Bressi, Licia <1991>
Subject
- MED/03 Genetica medica
Description
- Il Complesso I (CI) mitocondriale è uno dei target metabolici più promettenti nelle terapie anti- cancro. In particolare, la metformina è un inibitore noto del CI, capace di inibire la crescita delle cellule tumorali, ma non di eradicare la patologia. Recentemente, l’associazione metformina ed ipoglicemia si è rivelata letale per i tumori, sebbene l’efficacia terapeutica del trattamento sinergico possa essere influenzata dall’accumulo di alterazioni genetiche nei più noti drivers della tumorigenesi. Abbiamo così investigato l’effetto dello stress metabolico indotto dalla restrizione di glucosio in un pannello di linee cellulari tumorali con un severo deficit sul CI e con un diverso stato genetico di TP53. Il deficit del CI associato alla carenza di glucosio inducono un abbattimento dei livelli di espressione della proteina p53 mutata, ma non della controparte wild-type. Il fenomeno biologico osservato non dipende né da un blocco trascrizionale, né dall’innesco di vie di degradazione intracellulare, come proteasoma ed autofagia. La scomparsa di p53 mutata, invece, sembra dipendere da un blocco generale della sintesi proteica, verosimilmente indotto dallo stress energetico e nutrizionale. Nella controparte p53 wild-type, invece, si osserva solo una parziale riduzione della sintesi proteica, suggerendo l’innesco di possibili vie di adattamento per compensare il danno sul CI. La carenza di amminoacidi è una caratteristica dei tumori solidi che potrebbe essere esacerbata in condizioni di deficit generali della catena respiratoria mitocondriale. In particolare, l’inibizione del CI causa auxotrofia da aspartato, metabolita limitante per la proliferazione, condizione che potrebbe generare il blocco della sintesi proteica osservato. L’incremento di espressione dei livelli del trasportatore aspartato/glutatammato mediata da p53 mutata compensa l’auxotrofia da aspartato, identificando un meccanismo di adattamento al deficit del CI. Dunque, i risultati ottenuti sottolineano l’importanza di implementare la terapia anti-complesso I nel cancro, poiché il diverso stato di p53 può alterare l’efficacia del trattamento.
- Mitochondrial Complex I (CI) is one of the most promising metabolic targets in anti-cancer therapies. Metformin is a known inhibitor of CI inhibiting cancer cell growth, but not of eradicating the disease. Recently, the combination of metformin and hypoglycaemia has been shown to be lethal in tumours, although the therapeutic efficacy of synergistic treatment may be affected by the accumulation of genetic alterations in the known drivers of tumorigenesis. We thus investigated the effect of metabolic stress induced by glucose restriction in a panel of tumour cell lines with a severe CI deficiency and with a different genetic status of TP53. The CI deficiency associated with glucose restriction induced a decrease in the expression levels of the mutated p53 protein, but not of its wild-type counterpart. The biological phenomenon observed depends neither on a transcriptional blockade nor on the triggering of intracellular degradation pathways such as proteasome and autophagy. The decrease of mutated p53 seems to depend on a general blockade of protein synthesis, probably induced by energy and nutritional stress. In the wild type p53 counterpart, on the other hand, only a partial reduction in protein synthesis is observed, suggesting the triggering of possible adaptive pathways to compensate for the damage on the CI. Amino acid deprivation is a feature of solid tumours that could be exacerbated under conditions of mitochondrial respiratory chain deficiency. The CI inhibition causes aspartate auxotrophy, a condition that could generate the observed blockade of protein synthesis. Increased expression of aspartate/glutamate transporter levels mediated by mutated p53 could compensate for aspartate auxotrophy, identifying a possible mechanism of adaptation to CI deficiency. Thus, the results obtained underline the importance of implementing anti-complex I therapy in cancer, as different p53 status may alter treatment efficacy.
Date
- 2022-06-22
Type
- Doctoral Thesis
- PeerReviewed
Format
- application/pdf
Identifier
urn:nbn:it:unibo-28710
Bressi, Licia (2022) Comprendere come lo stato genetico di TP53 influenza la risposta al deficit indotto sul Complesso I mitocondriale come terapia anticancro, [Dissertation thesis], Alma Mater Studiorum Università di Bologna. Dottorato di ricerca in Scienze mediche generali e scienze dei servizi