- A multidisciplinary approach to the study of protein dynamics and signal transmission
- Une approche multidisciplinaire de l'étude de la dynamique des protéines et de la transmission de signaux
- Un approccio multidisciplinare allo studio della dinamica delle proteine e della trasmissione del segnale
- Gheeraert, Aria <1996>
Description
- Allostery is a phenomenon of fundamental importance in biology, allowing regulation of function and dynamic adaptability of enzymes and proteins. Despite the allosteric effect was first observed more than a century ago allostery remains a biophysical enigma, defined as the “second secret of life”. The challenge is mainly associated to the rather complex nature of the allosteric mechanisms, which manifests itself as the alteration of the biological function of a protein/enzyme (e.g. ligand/substrate binding at the active site) by binding of “other object” (“allos stereos” in Greek) at a site distant (> 1 nanometer) from the active site, namely the effector site. Thus, at the heart of allostery there is signal propagation from the effector to the active site through a dense protein matrix, with a fundamental challenge being represented by the elucidation of the physico-chemical interactions between amino acid residues allowing communicatio n between the two binding sites, i.e. the “allosteric pathways”. Here, we propose a multidisciplinary approach based on a combination of computational chemistry, involving molecular dynamics simulations of protein motions, (bio)physical analysis of allosteric systems, including multiple sequence alignments of known allosteric systems, and mathematical tools based on graph theory and machine learning that can greatly help understanding the complexity of dynamical interactions involved in the different allosteric systems. The project aims at developing robust and fast tools to identify unknown allosteric pathways. The characterization and predictions of such allosteric spots could elucidate and fully exploit the power of allosteric modulation in enzymes and DNA-protein complexes, with great potential applications in enzyme engineering and drug discovery.
- L'allostérie est un phénomène d'importance fondamentale en biologie qui permet la régulation de la fonction et l'adaptabilité dynamique des enzymes et protéines. Malgré sa découverte il y a plus d'un siècle, l'allostérie reste une énigme biophysique, parfois appelée « second secret de la vie ». La difficulté est principalement associée à la nature complexe des mécanismes allostériques qui se manifestent comme l'altération de la fonction biologique d'une protéine/enzyme (c.-à-d. la liaison d'un substrat/ligand au site active) par la liaison d'un « autre objet » ("allos stereos" en grec) a un site distant (plus d'un nanomètre) du site actif, le site effecteur. Ainsi, au cœur de l'allostérie, il y a une propagation d'un signal du site effecteur au site actif à travers une dense matrice protéique, où l'un des enjeux principaux est représenté par l'élucidation des interactions physico-chimiques entre résidus d'acides aminés qui permettent la communication entre les deux sites : les chemins allostériques. Ici, nous proposons une approche multidisciplinaire basée sur la combination de méthodes de chimie théorique, impliquant des simulations de dynamique moléculaire de mouvements de protéines, des analyses (bio)physiques des systèmes allostériques, incluant des alignements multiples de séquences de systèmes allostériques connus, et des outils mathématiques basés sur la théorie des graphes et d'apprentissage automatique qui peuvent grandement aider à la compréhension de la complexité des interactions dynamiques impliquées dans les différents systèmes allostériques. Le projet vise à développer des outils rapides et robustes pour identifier des chemins allostériques inconnus. La caractérisation et les prédictions de points allostériques peut élucider et exploiter pleinement la modulation allostérique dans les enzymes et dans les complexes ADN-protéine, avec de potentielles grandes applications dans l'ingénierie des enzymes et dans la découverte de médicaments.
- L'allosteria è un fenomeno di fondamentale importanza in biologia che permette la regolazione della funzione e l'adattabilità dinamica di enzimi e proteine. Nonostante la sua scoperta più di un secolo fa, l'allosteria rimane un enigma biofisico, a volte chiamato "il secondo segreto della vita". La difficoltà è principalmente associata alla natura complessa dei meccanismi allosterici che si manifestano come l'alterazione della funzione biologica di una proteina/enzima (cioè il legame di un substrato/ligando al sito attivo) attraverso il legame di un "altro oggetto" (" allos stereos" in greco) ad un sito distante (più di un nanometro) dal sito attivo, il sito effettore. Pertanto, al centro dell'allosteria, c'è una propagazione di un segnale dal sito effettore al sito attivo attraverso una matrice proteica densa, dove una delle sfide principali è rappresentata dalla delucidazione delle interazioni fisico-chimiche tra i residui di amminoacidi che consentono la comunicazione tra i due siti: le vie allosteriche. In questo elaborato, viene proposto un approccio multidisciplinare basato sulla combinazione di metodi chimici teorici, che coinvolgono simulazioni di dinamica molecolare dei movimenti delle proteine, analisi (bio)fisiche di sistemi allosterici, inclusi allineamenti di sequenze multiple di sistemi allosterici noti e strumenti matematici basati sulla teoria dei grafi ed apprendimento automatico che può aiutare notevolmente a comprendere la complessità delle interazioni dinamiche coinvolte nei diversi sistemi allosterici. Il progetto mira a sviluppare strumenti veloci e robusti per identificare percorsi allosterici sconosciuti. Le caratterizzazioni e le previsioni dei punti allosterici possono chiarire e sfruttare appieno la modulazione allosterica negli enzimi e nei complessi DNA-proteina, con potenziali ampie applicazioni nell'ingegneria enzimatica e nella scoperta di farmaci.
Date
- 2022-07-06
Type
- Doctoral Thesis
- PeerReviewed
Format
- application/pdf
Identifier
urn:nbn:it:unibo-29027
Gheeraert, Aria (2022) Un approccio multidisciplinare allo studio della dinamica delle proteine e della trasmissione del segnale, [Dissertation thesis], Alma Mater Studiorum Università di Bologna. Dottorato di ricerca in Chimica