- Farmacogenomica della Clofarabina nel trattamento delle Leucemie Acute pediatriche: identificazione di nuovi bersagli molecolari e del profilo genomico associato all’efficacia terapeutica del farmaco antitumorale
- Pharmacogenomics of Clofarabine in pediatric Acute Leukemia: identification of the genetic signature associated to drug efficacy and new therapeutic targets
- Formica, Serena <1979>
Subject
- BIO/11 Biologia molecolare
Description
- In quest’ultimi decenni si è assistito ad un notevole miglioramento nella terapia delle Leucemie Acute (LA) pediatriche, nonostante tutto si assiste oggi ad una fase di plateau della curva di sopravvivenza e le leucemie continuano a costituire la principale causa di morte pediatrica per malattia. Ulteriori progressi nel trattamento delle LA potrebbero essere ottenuti mediante studi di farmacogenomica che, identificando le componenti genetiche associate alla risposta individuale ai trattamenti farmacologici, consentono il disegno di terapie personalizzate e tumore-specifiche, ad alta efficacia e bassa tossicità per ciascun paziente. Il lavoro svolto è stato, dunque, finalizzato allo studio della farmacogenomica del farmaco antitumorale Clofarabina (CLO) nel trattamento delle LA pediatriche al fine di identificare marcatori genetici predittivi di risposta delle cellule leucemiche al farmaco, delucidare i meccanismi di resistenza cellulare ed individuare nuovi bersagli verso cui indirizzare terapie più mirate ed efficaci. L’analisi in vitro della sensibilità alla CLO di blasti provenienti da pazienti pediatrici affetti da Leucemia Acuta Linfoblastica (LAL) e Mieloide (LAM) ha consentito l’identificazione di due sottopopolazioni di cellule LAL ad immunofenotipo T a diversa sensibilità alla CLO. Mediante DNA-microarrays, si è identificata la “signature” genetica specificamente associata alla diversa risposta delle cellule LAL-T al farmaco. Successivamente, la caratterizzazione funzionale dei geni differenziali e l’analisi dei pathways hanno consentito l’identificazione specifica di potenziali biomarcatori di risposta terapeutica aprendo nuove prospettive per la comprensione dei meccanismi di resistenza cellulare alla CLO e suggerendo un nuovo bersaglio terapeutico per le forme LAL-T a bassa sensibilità al farmaco. In conclusione, nel lavoro svolto si sono identificati set di geni e pathways di rilievo biologico per la risposta delle cellule LAL-T alla CLO suggerendo marcatori genetici in grado di identificare i soggetti eleggibili per il trattamento o verso cui disegnare terapie innovative. Il lavoro è paradigma per l’applicazione della farmacogenomica in altre neoplasie.
- Over the past decades, treatment of Acute Leukemia (AL) in children has improved dramatically. However, despite the remarkable progress in the treatment of AL, leukemia remaining the leading cause of death by disease in children. Advances in cure rates could be obtained by pharmacogenomics aimed at developing strategies to personalize treatment and tailor therapy to individual patients, optimizing efficacy and safety through better understanding of human genome variability and its influence on drug response. In this work, we studied the pharmacogenomics of the antitumoral agent Clofarabine (CLO) in pediatric AL in order to identify predictive markers of drug response of leukemic cells, to elucidate mechanisms of drug resistance and, finally, to discover new therapeutic targets for more specific and efficient curative approaches. In vitro sensitivity to CLO was performed on blasts from children affected by Acute Lymphoblastic and Myeloid leukemia (ALL and AML). We identified two T-ALL subgroups on the base of their CLO sensitivity. Gene Expression Profiling by DNA-microarrays allowed us to identify the genetic “signature” associated to T-ALL Clofarabine response. Moreover, analysis of the differentially expressed genes permitted the identification of potential biomarkers of drug resistance providing mechanistic insights into the pharmacological basis of T-ALL drug resistance and suggesting a new therapeutic target for the treatment of T-ALLs resistant to CLO. In conclusion, our study identified set of genes and pathways of biological relevance for T-ALL response to CLO suggesting genetic biomarkers able to identify patients that could benefit from CLO treatment or new targets to develop innovative therapeutic strategies. Our study could be a paradigm for the application of pharmacogenomic studies in other human cancers.
Date
- 2012-05-03
Type
- Doctoral Thesis
- PeerReviewed
Format
- application/pdf
Identifier
urn:nbn:it:unibo-4109
Formica, Serena (2012) Farmacogenomica della Clofarabina nel trattamento delle Leucemie Acute pediatriche: identificazione di nuovi bersagli molecolari e del profilo genomico associato all’efficacia terapeutica del farmaco antitumorale, [Dissertation thesis], Alma Mater Studiorum Università di Bologna. Dottorato di ricerca in Oncologia e patologia sperimentale: progetto n. 1 "Oncologia"