- STRUCTURE AND DYNAMICS OF CATANIONIC NANORESERVOIRS AND FUNCTIONAL HYDROGELS FOR BIOMEDICAL APPLICATIONS
- Milcovich, Gesmi
Subject
- catanionic vesicles
- hydrogel
- biopolymer
- physicochemical characterization
- diffusion techniques
- rheology
- drug release
- viscosupplementation
- SCUOLA DI DOTTORATO DI RICERCA IN SCIENZE E TECNOLOGIE CHIMICHE E FARMACEUTICHE
- CHIM/02 CHIMICA FISICA
Description
- 2012/2013
- Polymer-vesicles systems are peculiar colloidal mixtures of increasing interest, due to their ability to mimic biomembranes, suitability as drug/gene delivery carriers, as well as their employment in formulation of paints, cosmetics, shampoos, etc. Basically, the final purpose concerns a rational design of hydrogels formulation at high water content, based on biocompatible polymeric networks, with tunable characteristics. Thus, six different research branches have been examined: - vesicles characterization and optimization (chapter 2); - vesicles stabilization, thanks to a complexation with b-cyclodextrin (chapter 3); - surfactant-free gel (guar gum and borax – chapter 4); - monosurfactant-driven gel (pluronic F127 and alginate – chapter 5); - vesicles-driven gel-like systems, using two surfactant (chapter 6); - optimization of the mentioned composite systems, with catanionic vesicles and hydrophobically modified cellulose (chapter 7). Catanionic vesicles, in general, are originated by the association of two oppositely charged ionic surfactants in the presence of an excess of one of the two partners, for charge stabilization reasons. The main difference between catanionic vesicles and liposomes, the most famous aggregates of phospholipids, concerns their spontaneous formation. Furthermore, they offer the advantage of an infinite variety of starting materials, commonly cheaper and more reproducible than phospholipids, which gives the possibility of an easy tailoring of the self- assemblies properties. Catanionic vesicles are characterized by a thermally induced transition from multilamellar, polydisperse, spontaneously formed vesicles to unilamellar ones. Mixing a polyelectrolyte (i.e. a ionic charged polymer) with oppositely charged vesicles leads to a wide variety of associations, which depend on vesicle composition, size, concentration and charge, together with polymer flexibility, charge density and effect of the chain substitution. Vesicles complexation with b-cyclodextrins evidenced quite promising results for drug delivery applications, as vesicular nanoreservoirs can be stabilized thanks to a CMC increasing effect of β-cyclodextrin, without occurrence of multiple phases. Experiments lead to conclude that, despite their ‘soft’ nature, catanionic vesicles can successfully resist to the addition of saccharide-based molecules. Thus, preliminary studies concerning both strong and weak hydrogels were performed, as reference systems. The final step involved the inclusion of catanionic vesicles in a cellulose-based polymeric network. Polymeric hydrogels based on non-covalent interactions, compared to chemical-crosslinked ones, are characterized by the absence of harmful, secondary products of the cross-linking reaction and by reversibility, thus these materials can be promptly responsive to external stimuli. These features look interesting in the perspective of biomedical use. Highly diluted polymeric hydrogels can be achieved thanks to several non-covalent cross-linking methods: both electrostatic and hydrophobic interaction cooperate within these systems and their role is due to the specific chemical substances involved. Guar gum is a natural, inexpensive polymer, which is able to produce a highly viscous solution even at low concentrations, and therefore it is used in several fields, such as food, oil recovery and personal care; borax is considered an efficient crosslinker for polymers, bearing hydroxyl groups. The high viscosity of guar gum solutions is due to its high molecular weight (up to 2 million and further), as well as the presence of extensive intermolecular associations (entanglements), thanks to hydrogen bonds. In aqueous solution guar gum assumes a flexible coil conformation. Guar gum, crosslinked with glutaraldehyde, was proposed for colon delivery, and it was also tested as a matrix for oral solid dosage forms. Moreover, a composite hydrogel formed by Pluronic F127 and alginate in water, crossliked using divalent ions, was designed to address an in situ sustained delivery for innovative antiproliferative agents, employed to prevent coronary restenosis. Unfortunately, treated arteries may narrow again due to overproliferation of smooth muscle cells of the blood vessel wall (coronary restenosis); thus a solution can be constituted by antiproliferative agents such as innovative nucleic acid based drugs (NABD). The latter should be protected against enzymatic degradation and released constantly in the coronary artery for several months. So, an appropriate gel system has been designed, in order to line the coronary internal lumen by a drug loaded polymeric film. Later on, a peculiar kind of gel-like systems, made up of natural and renewable polymers, crosslinked thanks to an interactions with ionic charged vesicles, has been tailored for many drug delivery purposes. Currently, biopolymers and their derivatives are on stage as they are biocompatible, eco-friendly and biodegradable. Different types of cationic hydroxyethylcelluloses have been employed, considering they are highly biocompatible, cheap, possess antimicrobial activity, and therefore, widely used in personal care products, such as solutions for contact lenses and hair-care formulations. These peculiar systems provide a non-denaturing environment for novel drugs based on polypeptides and polynucleotides, due to their very high water content.
- I sistemi polimero-vescicole sono particolari miscele colloidali di crescente interesse, a causa della loro capacità di mimare le biomembrane, utilizzo come carrier per il drug/gene delivery, così come il loro impiego nella formulazione di vernici, cosmetici, shampoo, ecc L'obiettivo finale di questa tesi riguarda la progettazione razionale di idrogel ad alto contenuto acquoso, basati su reti polimeriche biocompatibili, con caratteristiche modulabili. Sono stati esaminati sei diversi rami di ricerca : - caratterizzazione e ottimizzazione delle vescicole( capitolo 2); - stabilizzazione delle vescisole, grazie ad un complessazione con b - ciclodestrina (capitolo 3); - gel privo di tensioattivi (gomma di guar e borace - capitolo 4); - gel costituito da un unico tensioattivo ( F127 pluronico e alginato - capitolo 5); - sistemi gelanti costituiti da due tensioattivi (capitolo 6); - ottimizzazione dei sistemi compositi menzionati, con vescicole catanioniche e cellulosa idrofobicamente modificata (capitolo 7). Le vescicole catanioniche sono generate per self-assembly di due tensioattivi ionici di carica opposta, in presenza di un eccesso di uno dei due partner, per ragioni di stabilizzazione di carica. La differenza principale tra le vescicole catanioniche ed i liposomi, più famosi aggregati di fosfolipidi, riguarda la loro formazione spontanea. Le vescicole offrono inoltre il vantaggio di una infinita varietà di materiali di partenza, economici ed alta riproducibilità, rispetto ai fosfolipidi, consentendo la modulazione delle proprietà di self-assemby. Le vescicole catanioniche sono caratterizzate da una transizione termica, che consente di passare da aggregati multilamellari e polidispersi, ad unilamellari. L'unione di un polielettrolita (cioè un polimero ionico) con vescicole di carica opposta è in grado di produrre un'ampia varietà di associazioni, che dipendono dalla composizione delle vescicole, dimensione, concentrazione e carica, unitamente alla flessibilità del polimero, densità di carica ed sostituzione della catena polimerica. La complessazione di vescisole con b-ciclodestrine ha evidenziato risultati molto promettenti in termini di utilizzo per il rilascio controllato di farmaci, ovvero la b-ciclodestrina è in grado di stabilizzare i reservoirs vescicolari, senza causare presenza fasi multiple. I risultati ottenuti portano a concludere che, nonostante la loro natura 'soft', vescicole catanioniche possono resistere all'aggiunta di molecole a base saccaridica. All'uopo, sono stati effettuati studi preliminari riguardanti sia idrogel forti che deboli come sistemi di riferimento. Lo step finale ha quindi coinvolto l'inclusione delle vescicole catanioniche in una rete polimerica a base di cellulosa. Infatti, l'utilizzo di idrogel polimerici a base di interazioni non covalenti, rispetto alla reticolazione chimica, è scevro dalla presenza di prodotti secondari delle reazioni di reticolazione (potenzialmente nocivi) e consente una reversibilità come risposta agli stimoli esterni . Le caratteristiche di cui sopra costituiscono particolare interesse nella prospettiva di impiego in ambito biomedico. Idrogel a base di polimeri altamente diluiti possono essere ottenuti grazie a diversi metodi di reticolazione non covalente: interazione elettrostatica e idrofobica. La loro cooperazione all'interno di questi sistemi e il loro ruolo è dovuto alle specifiche sostanze chimiche coinvolte. La gomma guar è un polimero naturale poco costoso, in grado di generare soluzioni viscose anche a basse concentrazioni. Trova impiego in diversi campi, quali alimentare, recupero di olii e la cura personale; il borace è considerato un agente di crosslink efficace per i polimeri grazie alla presenza di gruppi idrossilici. L'elevata viscosità delle soluzioni di guar è dovuta principalmente al suo elevato peso molecolare , così come la presenza di ampie associazioni intermolecolari, grazie a legami idrogeno. In soluzione acquosa, il guar gum assume una conformazione flessibile di tipo coiled. Il guar gum, reticolato con glutaraldeide, è stato proposto per il drug delivery al colon, ed è stato anche testato come matrice per le forme farmaceutiche solide orali. In questo contesto è stato sviluppato un idrogel composito formato da Pluronic F127 e alginato in acqua, utilizzando crossliked ioni bivalenti, al fine di garantire il rilascio controllato, in situ, di agenti antiproliferativi, utilizzati per prevenire la restenosi coronarica. Purtroppo, le arterie trattate chirurgicamente si possono restringere nuovamente a causa un'eccessiva proliferazione di cellule muscolari lisce parete coronarica e quindi la soluzione proposta si basa sull'utilizzo di agenti antiproliferativi a base di acidi nucleici (NABD). Tuttavia, questi necessitano di protezione dai fenomeni di degradazione enzimatica e devono essere rilasciati con una cinetica costante nell'arteria coronarica. Pertanto il sistema polimerico proposto deve aderire alla parete interna del lume coronarico e rilasciare il farmaco. Successivamente, un particolare tipo di sistemi gel-like, costituiti da polimeri naturali, reticolati grazie ad una interazione con vescicole ioniche, è stato studiato per il drug delivery. I biopolimeri e loro derivati sono materiali di forte interesse scientifico in quanto biocompatibili, eco -friendly e biodegradabili . Sono stati impiegati diversi tipi di idrossietilcellulose cationiche, grazie alla loro alta biocompatibilità, convenienza economica, attività antimicrobica: sono infatti ampiamente utilizzati nei prodotti per la cura personale, le soluzioni per lenti a contatto e le formulazioni per capelli . Questi sistemi forniscono un ambiente non denaturante e protettivo per nuovi farmaci basati su polipeptidi e polinucleotidi, a causa del loro elevato contenuto acquoso
- XXVI Ciclo
- 1986
Date
- 2014-07-10T08:49:05Z
- 2014-07-10T08:49:05Z
- 2014-04-07
Type
- Doctoral Thesis
Format
- application/pdf
Identifier
urn:nbn:it:units-12563