• Identification of novel loci affecting human disorders of iron homeostasis and their effect on lipid metabolism
  • Traglia, Michela

Subject

  • GWAS
  • hepcidin
  • iron homeostasis
  • metabolism
  • SCUOLA DI DOTTORATO DI RICERCA IN SCIENZE DELLA RIPRODUZIONE - indirizzo GENETICO MOLECOLARE
  • MED/03 GENETICA MEDICA

Description

  • 2013/2014
  • Il ferro è un elemento fondamentale per molti processi di cellule e tessuti ma è potenzialmente tossico e un eccesso può danneggiare diversi componenti cellulari. A livello fisiologico il ferro circolante è regolato da segnali da pathway che lo consumano e da cellule che lo forniscono. Il principale ormone regolatore epcidina agisce insieme al recettore cellulare ferroportina nel controllare l’assorbimento con la dieta, l’immagazzinamento e la distribuzione del ferro nel flusso sanguigno. Disturbi genetici che colpiscono i componenti del pathway così altamente regolato possono causare serie malattie nell’uomo come l’emocromatosi ereditaria e l’anemia sideropenia refrattaria al ferro (IRIDA) principalmente causate da mutazioni note nei geni HFE e TMPRSS6. Gli studi descritti in questa tesi hanno lo scopo di evidenziare varianti nuove e causative che hanno un ruolo nella regolazione del pathway di ecpidina-ferroportina per spiegare l’effetto delle variazioni di ferro e le basi molecolari dell’insorgenza dei disturbi genetici del ferro nell’uomo. Studi di associazione sull’intero genoma (GWAS) sono stati condotti sui valori quantitativi di epcidina, parametri del ferro e tratti eritroidi misurati nell’ampia popolazione della Val Borbera che include 1785 individui genotipizzati da un isolato genetico italiano. Il principale risultato mostra che l’associazione di HFE e TMPRRS6 ai tratti eritroidi dipendono in maggior parte dal totale di ferro disponibile e non da un effetto diretto di HFE e TMPRSS6. I livelli di epcidina sono stati associati alle variazioni in HFE e TMPRSS6 e una prima ampia meta-analisi condotta su circa 6,000 individui VBI e olandesi ha evidenziato 2 nuovi loci associati significativamente (p<5x10-8) all’epcidina: il primo sul cromosoma 10 vicino al gene FOXI2 e il secondo sul cromosoma 2 nel gene EML6 e vicino a SPTBN1 (alias ELF). SPTBN1 è un gene interessante in quanto essenziale nel signaling TGF-β mediante le proteine SMAD, una delle quali svolge un ruolo anche nella regolazione della trascrizione dell’epcidina. Per identificare ulteriori loci che hanno un ruolo nell’omeostasi del ferro è stata condotta un’ampia meta-analisi sui marcatori clinici dello stato del ferro su 48,000 individui di origine europea in collaborazione con il consorzio australiano per lo studio genetico del ferro (GIS): lo studio mostra associazioni più significative ed effetto pleiotropico dei geni noti del ferro HFE, TF, TFR2 and TMPRSS6 e cinque nuovi geni associati a livello Bonferroni (ABO, ARNTL, FADS2, NAT2, TEX14). In particolare la trasferrina è associata a NAT2 precedentemente associato a disturbi dei lipidi e a rischio cardiovascolare e FADS2 le cui variazioni hanno un effetto su diversi fenotipi come gli acidi grassi, il glucosio nel sangue e gli enzimi del fegato. I risultati mostrano una forte correlazione tra omeostasi del ferro e metabolismo dei lipidi nell’uomo e quindi il ferro potrebbe avere un ruolo nell’insorgenza dei disturbi cardiovascolari. I risultati confermano che l’isolato della Val Borbera ha costituito un modello della popolazione generale adatto a studi genetici su malattie comuni. Per aumentare la possiblità di trovare varianti rare e causative sfruttando i vantaggi e le caratteristiche delle popolazioni isolate, la coorte della Val Borbera e gli altri isolati genetici italiani si sono riuniti in un progetto che utilizza le tecniche innovative di sequenziamento dell’intero genoma allo scopo di creare un pannello di riferimento ricco di sequenze italiane rare e di altà qualità per ulteriori studi genetici sul ferro, epcidina e altri tratti di rischio.
  • Iron is a key element for cellular and tissue processes. It is also potentially toxic and excess iron can damage various cellular components. At physiological levels circulating iron is regulated by signals from pathways that use iron and from cells that supply iron. The main iron-regulatory hormone hepcidin and its receptor iron channel ferroportin play a critical role controlling the dietary absorption, storage, and tissue distribution of iron through the bloodstream. Genetic disorders that affect the components of the tightly regulated hepcidin-ferroportin pathway could cause severe pathologies in humans as hereditary hemocromatosis and iron-refractory iron-deficiency anemia or IRIDA mainly caused respectively by mutation in two known loci, HFE and TMPRSS6. The studies described in this thesis aimed at highlighting novel and causative variants in loci that have a role in the regulation of hepcidin-iron pathway to explain the effect of unbalanced iron in humans and the molecular basis of the onset of genetic iron disorders. First, genome-wide association studies (GWAS) have been carried out on quantitative hepcidin, iron parameters and erythrocyte traits measured in the population of Val Borbera (VBI) that includes 1785 genotyped individuals from an Italian genetic isolate. The main result showed that association of HFE and TMPRSS6 to erythroid traits is mostly dependent on the amount of iron available and not a direct effect of HFE and TMPRSS6 variants. Hepcidin levels have been associated to HFE and TMPRSS6 variations and a first large meta-analysis, performed on 6,000 VBI and Dutch individuals, revealed two novel loci associated to hepcidin at genome-wide significance (p<5x10-8): the first on chromosome 10, near the gene FOXI2 and the second signal on chromosome 2 in the EML6 gene and near SPTBN1 (alias ELF). SPTBN1 is an interesting gene as it is essential in TGF-β signaling by SMAD proteins and one of the SMADs is involved in hepcidin transcription regulation. To identify additional loci affecting iron homeostasis, a large international meta-analysis on the serum biomarkers commonly used to determine the clinical iron status has been carried out in 48,000 European ancestry individuals in collaboration with Australian Genetic Iron Status (GIS) Consortium: the study showed more significant associations and pleiotropic effect for known loci as HFE, TF, TFR2 and TMPRSS6 and five novel associated loci at significant levels (ABO, ARNTL, FADS2, NAT2, TEX14). In particular, transferrin is associated to NAT2, previously associated to lipids affections and cardiovascular risk, and to FADS2 that affects several phenotypes as lipids fatty acids, fasting glucose and liver enzyme. The results highlighted a strong correlation between iron homeostasis and lipid metabolism in humans that could have implication on the onset of cardiovascular disorders. The Val Borbera genetic isolate has represented a suitable model for genetic study on common disease. To increase the power of detection of rare and causative variants and to take advantage of the characteristics of genetic isolates, VBI and other Italian isolated populations are now involved in an innovative whole-genome sequencing (WGS) project with the aim to create an Italian specific panel enriched in lower-frequency high-quality variants to be used in further genetic analysis on iron parameters, hepcidin and other traits.
  • XXVII Ciclo
  • 1981

Date

  • 2015-03-06T12:10:50Z
  • 2016-03-10T05:01:15Z
  • 2015-03-02

Type

  • Doctoral Thesis

Format

  • application/pdf

Identifier

http://hdl.handle.net/10077/10858

urn:nbn:it:units-13680