- Role of p27Kip1 in cell proliferation and motility during oncogenic transformation.
- Berton, Stefania
Subject
- p27, proliferation, 3D motility, v-src, H-Ras
- MEDICINA MOLECOLARE
- MED/06 ONCOLOGIA MEDICA
Description
- 2006/2007
- In many human cancers, p27 down-regulation correlates to a worse prognosis suggesting that p27 levels could represent an important determinant in cell transformation and cancer development. Using a mouse model system based on v-src-induced transformation, we show that p27 absence is linked to a more aggressive phenotype, with an increased cell growth and motility. In 3D systems, transformed p27null fibroblasts shift from a mesenchymal spindle-like shape to a more rounded cell morphology, accompanied by amoeboid-like morph-dynamics, membrane ruffling zones and loss of dendritic-like cell extensions. Importantly, the acquirement of an amoeboid motility in p27-/- transformed cells is associated with a higher ability to move in and colonize distant sites, in vivo. The reintroduction of different p27 mutants in transformed p27null cells clearly demonstrates that the control of cell proliferation and motility by p27 represents two distinct functions, both necessary to fully act as a tumor suppressor. In fact, while the N-terminus region is necessary to block cell proliferation, p27 controls cell shape and motility through its C-terminus domain. Interestingly, both the proliferative and motile advantage displayed by v-src-transformed p27-/- cells highlighted also after transformation with the oncogene Ha-Ras, suggesting the existence and the involvement of common pathways responsible for p27 functions. All together, our results demonstrate that p27 expression is an important determinant both in the first steps of cell transformation and tumor establishment as well as in the following progression to tumor dissemination and colonization of distant sites. Moreover, our study demonstrate for the first time that p27 can affect the motile and the invasive behavior by driving and regulating cell plasticity that, in turn, influences tumor cell morphology and movement.
- In un’ampia casistica di neoplasie umane, una bassa espressione della proteina p27Kip1 (p27) è correlabile ad una prognosi più infausta. Questo suggerisce che p27 possa rappresentare un importante fattore nella trasformazione cellulare e nello sviluppo del tumore. Attraverso l’utilizzo di un sistema modello basato sulla trasformazione indotta dall’oncogene v-src, abbiamo potuto osservare che l’assenza di p27 è legata ad un fenotipo cellulare più aggressivo, con una aumentata proliferazione e motilità. In più, in sistemi tridimensionali, i fibroblasti trasformati non esprimenti p27 vanno incontro ad una transizione morfologica da una forma allungata e fusiforme, tipica delle cellule mesenchimali, ad una forma rotondeggiante, tipica delle cellule ameboidi. L’acquisizione di una morfologia e di una motilità ameboide conferisce alle cellule p27-/- trasformate una più alta capacità di muoversi in matrici tridimensionali e, in vivo, una aumentata abilità di colonizzare siti a distanza. L’introduzione di diversi mutanti di p27 nelle cellule p27-/- trasformate ha dimostrato chiaramente che l’attività di controllo della proliferazione cellulare e quella della motilità rappresentano due funzioni distinte, entrambe però necessarie affinché p27 possa svolgere pienamente il ruolo di oncosoppressore. In particolare abbiamo potuto constatare che mentre la regione necessaria all’attività di inibizione della crescita cellulare è localizzata al dominio N terminale, l’attività di controllo e regolazione della morfologia e motilità richiede un funzionale dominio C terminale. Il vantaggio proliferativo e quello migratorio osservato in cellule p27-/- trasformate con v-src sono stati similmente osservati anche in cellule trasformate con l’oncogene Ha-Ras, suggerendo l’esistenza e il coinvolgimento di vie di segnalazione comuni responsabili delle funzioni di p27. I risultati ottenuti in questo lavoro dimostrano quindi che l’espressione di p27 è un fattore determinante sia nelle prime fasi di trasformazione cellulare e induzione del tumore, sia negli stadi successivi di invasione e colonizzazione di organi a distanza. In più in questo studio è stato dimostrato per la prima volta che p27 può regolare il comportamento migratorio e invasivo agendo sul dinamismo morfologico cellulare, influenzando a sua volta anche il movimento in vivo delle cellule trasformate.
Date
- 2008-05-07T12:42:42Z
- 2008-05-07T12:42:42Z
- 2008-04-01
- 1980
Type
- Doctoral Thesis
Format
- application/pdf
Identifier
urn:nbn:it:units-7209