- Design, synthesis and biological investigations of new potent and selective adenosine receptor antagonists
- Federico, Stephanie
Subject
- recettori adenosinici
- antagonisti adenosinici
- GPCR
- SCUOLA DI DOTTORATO DI RICERCA IN SCIENZE E TECNOLOGIE CHIMICHE E FARMACEUTICHE
- CHIM/08 CHIMICA FARMACEUTICA
Description
- 2009/2010
- RIASSUNTO L'adenosina è un nucleoside endogeno che svolge svariate funzioni sia in condizioni fisiologiche che patologiche interagendo con recettori accoppiati a proteine G denominati recettori adenosinici. Essi si suddividono in 4 sottotipi: A1, A2A, A2B ed A3. Antagonisti per i vari sottotipi recettoriali hanno un diverso possibile impiego terapeutico. L'antagonismo verso il sottotipo recettoriale A1 può essere sfruttato per avere un effetto diuretico ma anche in disordini cognitivi come la malattia di Alzheimer. Antagonisti A2A hanno un effetto neuroprotettivo e quindi sono utilizzabili in malattie neurodegenerative; inoltre esiste un accoppiamento negativo tra i recettori A2A e D2 della dopamina che negli ultimi anni ha spinto alla ricerca di potenti antagonisti verso il sottotipo recettoriale A2A per combattere la malattia di Parkinson. L'antagonismo verso A2B ha un possibile impiego nell'asma e nella terapia contro il diabete. Infine A3 antagonisti sono in grado di abbassare la pressione intraoculare, effetto utile nel casi di glaucoma. A ciò si aggiunge il fatto che tali recettori sono presenti in alte concentrazioni in molte linee tumorali, e recentemente molti sforzi sono stati fatti per comprendere il ruolo di tale sottotipo recettoriale nella genesi e progressione tumorale. In questo lavoro è stata svolta un'analisi approfondita sul ben noto nucleo pirazolo[4,3-e]1,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidinico che in passato ha portato a potenti antagonisti soprattutto verso A2A e A3. Sono state investigate le posizioni 5, dove non erano mai state inserite catene non aventi un gruppo carbonilico, e la posizione 2 dove è stato introdotto un fenile variamente sostituito al posto del ben noto furano, che rappresenta invece un punto di instabilità metabolica. In aggiunta si è cercato di trovare un punto di ancoraggio per molecole fluorescenti in modo da ottenere delle sonde recettoriali con possibili applicazioni per la localizzazione e lo studio del recettore stesso. Essendo però tale nucleo di natura complessa che comporta una difficile sintesi ma anche poca solubilità in acqua, è stato applicato un approccio di semplificazione molecolare sintetizzando derivati di natura 1,2,4-triazolo [1,5- a]-1,3,5-triazinica, 1,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidinica, stilbenica e stirilfuranica; in ordine di semplificazione crescente. Infine sono state realizzate alcune serie di composti come test set per la validazione di modelli computazionali che hanno lo scopo di predire contemporaneamente affinità e soprattutto selettività verso i vari sottotipi di recettori adenosinici. ABSTRACT Adenosine is an endogenous nucleoside which possesses different physio-pathological actions that were obtained through its interaction with G-protein coupled receptors, named adenosine receptors. There are four different adenosine receptors subtypes: A1, A2A, A2B and A3. Antagonists at the various adenosine receptor subtypes have a different possible therapeutic applications. A1 antagonists are useful as diuretic drugs but also in cognitive disorders such as Alzheimer's disease. A2A antagonists are neuroprotective and so they could be used for the treatment of neurodegenerative diseases. In addition, A2A adenosine receptor is negatively-coupled with D2 dopamine receptor, thus leading to the research of new potent antagonists towards A2A adenosine receptor subtype against Parkinson's disease. Antagonism at the A2B receptor have a possible application against asthma and diabete, while A3 antagonism was able to decrease intraocular pressure in patients with glaucoma. In addition, very recently, high levels of A3 adenosine receptors were found in several tumoral lines suggesting an active role of this receptor in tumor genesis and/or progression. In this work the well known pyrazolo[4,3-e]1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidine scaffold, that led to potent adenosine receptor antagonists (especially towards A2A and A3 subtypes) was deeply investigated. At the 5 position were introduced amino moieties in order to investigate if affinity could be maintained even if a carbonyl group, which give potency at the A3 and A2B receptor, is lacking. Instead at the 2 position was introduced a phenyl ring instead of the always present furan ring that was metabolically unstable. In addition an anchoring point for fluorescent molecules was investigated in order to obtain receptor probes that could be used for localization and study of the adenosine receptors. The pyrazolo[4,3-e]1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidine scaffold possesses a complex nature that leads to a complex synthesis route and a low water solubility, thus it is evident the usefulness of a molecular simplification approach. For this reason we have synthesised 1,2,4-triazolo [1,5- a]-1,3,5-triazine, 1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidine, stilbene and stirylfurane derivatives. In conclusion few series were synthesised as test sets for the validation of computational approaches to predict both selectivity and affinity at the various adenosine receptor subtypes.
- XXIII Ciclo
- 1983
Date
- 2011-05-10T11:41:40Z
- 2012-04-17T04:01:20Z
- 2011-04-05
Type
- Doctoral Thesis
Format
- application/pdf
Identifier
urn:nbn:it:units-9033